bioRxiv：蝙蝠为什么百毒不侵？清华等团队发现了新冠狂犬病抑制剂

猫头鹰是“百毒不侵”的天然病毒感染蓄水池，它们为什么空投大量病毒感染却免受其害？生命是否可以从这里寻求一条对付多种病毒感染的普适性简而言之？

杭州一段时间3月31日，南开大学结构生器物医学高精尖创一新之前心、格伦-一普林斯顿大学的大学、之前国疾控之前心、之前科院动器物学术研究室、加拿大格伦大学的学术研究制作组重一新组建在博士论文预印本网站BioRxiv离线出版了一项最一新学术研究，“Orthogonal genome-wide screenings in bat cells identify MTHFD1 as a target of broad antiviral therapy”。该学术研究都已经同行评议。

学术研究制作组通过对猫头鹰细胞膜的两万多个复合物质开展系统上半年的筛查，确定了数十个病毒感染粘贴所依赖性的关键猫头鹰复合物质，并挖掘出了一个合作的一新肠道复合物质MTHFD1。

进一步的学术研究挖掘出猫头鹰细胞膜的MTHFD1指出水平比生命相其所民间组织的细胞膜要低很多，这显然和猫头鹰适其所飞行生活的生理变异有关。

学术研究制作组再一挖掘出肠道复合物MTHFD1的类似物carolacton可理论上抑制一新冠病毒感染粘贴。

他们并不认为，该学术研究成果不仅能助力一新冠病器物研发，无疑击退非典型之前风，更加为生命未来击退突发病毒感染流行作准备。

南开大学结构生器物医学高精尖创一新之前心谭旭学术研究室和格伦-一普林斯顿大学的大学王林发讲师为博士论文的合作通讯译者。南开大学药学院副讲师崔进、研究生叶倩、格伦-一普林斯顿大学的大学Danielle Anderson、之前国疾控之前心黄保英博士为博士论文的并列第一译者。该学术研究还得到了之前国疾控之前心谭文杰学术研究室、之前科院动器物所周旭明学术研究室、加拿大Duke大学的So Young Kim讲师的为了让。

此外，谭旭实验室的这项工作由南开大学非典型之前风根除科技攻关其所急专项课题，杭州市结构生器物医学高精尖创一新之前心、武大-北大生命科学重一新组建之前心和国家自然仅有额委优秀青年仅有额重一新组建筹集资金。

生命必需广谱持续性器物

从SARS、结核病到2019年的一新冠之前风(COVID-19)，病毒感染引起的传染性病症一直是更为严重仅有球健康的主要病种之一。这些非典型之前风发展史更加让我们深刻体都会到当务之急是对于广谱的持续性器物的研发。

广谱持续性器物对于一新发突发感染的其所急性治疗可以救下重症病人于危难，对于降低死亡率和缓解非典型之前风有不可估量的起着。

然而，传统的持续性器物以病毒感染复合物作为类固醇，它们在其所对不断显现的类似于类别的病毒感染时很难起到起着，而且病毒感染也很易于通过突变自身复合物质而消除耐药性。

相比之下，由于多种病毒感染在细胞膜内粘贴必需很多合作的肠道复合物才能完成粘贴周期，所以针对病毒感染粘贴依赖性的肠道复合物的一新型持续性器物显然较不强广谱性和较难消除耐药性的实用性。

博士论文之前提及，猫头鹰是结核病病毒感染、SARS-CoV、MERS-CoV、亨尼巴病毒感染归入和一新冠病毒感染等病毒感染的天然肠道。学术研究制作组试图从猫头鹰原核生器物分析正因如此，常用抛离的动态原核生器物学方式，系统地寻找病毒感染生命周期依赖性的肠道位点，通过思考病毒感染-肠道位点的相互起着的原子有助于来寻找一新持续性器物类固醇。

猫头鹰为何“百毒不侵”？

猫头鹰归入于哺乳动器物门夜鹰，是唯一能真正飞行的哺乳动器物。近年来诸多大规模误杀非典型之前风都和猫头鹰发生着千丝万缕的联系，而猫头鹰也已经被公并不认为一新兴病毒感染最关键性的天然“蓄水池”。

译者们提及，2003年的SARS、2014年的结核病以及2019年末开始时值的的一新冠之前风均给世界各地带来了巨大的狂风暴雨和心理混乱。诸多确凿证据背书猫头鹰是这些致病病毒感染的合作的天然肠道，病毒感染从猫头鹰到某个之前间肠道传播再一导致了非典型之前风的大规模时值。

然而，有点不解的是，虽然猫头鹰可以空投多种致病病毒感染，但是这些病毒感染却不都会对猫头鹰导致明显的症状。猫头鹰对病毒感染的高度低剂量性显然也是其能空投并传播多种病毒感染的关键性显然。

之前科院武汉病毒感染学术研究室学术研究室周鹏曾在不感兴趣澎湃一新闻记者（www.thepapr.cn）采访时指出，“从生器物医学某种程度来说，猫头鹰的自体系统还是很独特的，它是唯一一个都会持续飞行的哺乳动器物，飞行这种能力就导致它很多复合物质和人或者其他哺乳动器物的复合物质不一样，这些不一样的复合物质很多就是和类固醇感染、自体系统相关的。”

周鹏等人在此之前也证实，猫头鹰人体内只不过始终保持了一定量的类似器物指出。类似器物是一个很关键的类固醇感染复合物，如果它在双脚之前只不过始终保持“低量”，就相当于动器物本身较不强“仅有天候受保护”的防御有助于。

“我们以前初步的结论是它的自体通道都会始终保持一定量的防御状态，但不都会自体公然。像人感染SARS等病毒感染最后都会死于过度的炎症反其所，但是猫头鹰的炎症反其所和不正自体不都会公然，所以它也不都会受到损伤。”

周鹏等人在此之前也提及过类似简而言之，学术研究猫头鹰空投病毒感染而不患病这一独特之处，有望让生命意欲学习如何对类固醇感染。

译者们并不认为，猫头鹰的生理学学术研究和原核生器物测序结果为解释其低剂量病毒感染的能力提供了多种解释，而动态原核生器物学挑选可以为了让我们进一步思考感染猫头鹰细胞膜所必需的肠道位点。

两万多个复合物质挑选：

猫头鹰与生命的感染有助于有何不同？

基于以上背景，学术研究制作组建立了第一个猫头鹰（蓝巫狐蝠,Pteropus alecto）的仅有原核生器物CRISPR敲除文库并完成了蓝巫狐蝠肾上皮细胞膜（PaKi细胞膜）的流感感染的仅有原核生器物CRISPR挑选，意欲找出了20多个病毒感染粘贴所依赖性的肠道位点（图一）。

与此同时，格伦-一普林斯顿大学的大学的王林发课题组用RNA不良因素（RNAi）的方式开展了猫头鹰细胞膜针对水痘感染的挑选，找出了数十个病毒感染依赖性的肠道位点。

通过对两个课题组的挑选结果开展比较，学术研究制作组挖掘出其之前都包括细胞膜内吞起着和复合物分泌通道的关键性复合物质，这些跟生命细胞膜的感染是类似的，说明猫头鹰细胞膜和生命细胞膜的感染对这些通道的依赖性是保守的。

除此之外，两组挑选都挖掘出了一个合作的一新肠道复合物质MTHFD1。MTHFD1编码亚甲基四氢叶酸脱氢酶，是DNA和RNA的组成成分嘌呤胺基酸从头合成的关键性代谢酶。

十分有意思的是，以前的工作在人生殖细胞膜的仅有原核生器物挑选病毒感染肠道位点都没有挖掘出MTHFD1。进一步的学术研究挖掘出猫头鹰细胞膜的MTHFD1指出水平比生命相其所民间组织的细胞膜要低很多，这显然和猫头鹰适其所飞行生活的生理变异有关。

总体来说，学术研究制作组通过对猫头鹰细胞膜的两万多个复合物质开展系统上半年的筛查，确定了数十个病毒感染粘贴所依赖性的关键猫头鹰复合物质。这些复合物质在猫头鹰和生命之前动态是保守的，但是复合物质指出水平的器类群差异显然尽快了感染的不同的病理结果。

挖掘出类似物carolacton

学术研究制作组进一步挖掘出，RNA病毒感染包括水痘病毒感染、马六甲病毒感染、寨卡病毒感染等都对MTHFD1的缺失十分敏感，而MTHFD1的类似物carolacton对于上述病毒感染的粘贴有十分不强的抑制起着。这个周期性在猫头鹰和生命细胞膜都很显著。

Carolacton是一种天然产器物，被作为制剂候选原子可用抑制细菌的菌膜作可用。

有点不解的是，通过与之前国疾控之前心合作，学术研究制作组挖掘出carolacton也能理论上的抑制一新冠病毒感染在人生殖细胞膜之前的粘贴，而且类固醇感染理论上ppm远远低于细胞膜危险性ppm，展示出了良好的成药性。

猫头鹰的复合物质筛查导致了MTHFD1这个仅有一新持续性器物类固醇及carolacton这个类固醇感染小原子的挖掘出。这个结果也示意我们可以从学术研究猫头鹰的感染有助于之前学习到如何其所对感染。

猫头鹰细胞膜的仅有原核生器物CRISPR挑选找出一个RNA病毒感染粘贴的关键肠道位点MTHFD1，其类似物carolacton能理论上抑制一新冠病毒感染在灵长类动器物细胞膜系之前的粘贴。

据悉，学术研究制作组后续将在动器物感染框架上进一步对carolacton及其衍生器物的类固醇感染动态开展诊断前测试，希望能将其作为一种广谱持续性器物力争迈向诊断。MTHFD1相关的复合物质对病毒感染的因素及其药器物靶向的学术研究也有望提供更加多的候选药器物原子。

另外，学术研究制作组前期建立的仅有原核生器物挑选系统也将在针对猫头鹰的其它民间组织细胞膜，特别是自体细胞膜的学术研究之前起到巨大起着，为了让学术研究者暂时探寻猫头鹰的更加多的圣者。

原始出处：

Danielle E Anderson, Jin Cui, Qian Ye, et.al. Orthogonal genome-wide screenings in bat cells identify MTHFD1 as a target of broad antiviral therapy. bioRxiv March 30, 2020.